基因工程的基本操作程序思维导图(基因工程的基本操作程序ppt)

澎湃新闻首席记者 贺梨萍

1978年，“基因工程之父”赫伯特·韦恩·伯耶（Herbert Wayne Boyer）联合创立的全球生物技术巨擘基因泰克公司（Genentech）宣布，他们成功利用大肠杆菌生产出了重组人胰岛素。4年之后，美国食品与药品监督管理局（FDA）正式批准基因泰克与礼来公司合作申报的重组人胰岛素上市。基因工程制药新时代自此开始。

几十年之后，科学界和工业界利用细菌这一简单的模式生物做了更多尝试。“上世纪90年代，学术界就开始探索将基因工程菌本身作为一种活的药物，而工业界对其进行的新药研发，则差不多有6年左右时间。”近日，国内新药研发企业和度生物医药（上海）有限公司（下称“和度生物”）的创始人、首席执行官向斌如是表示。

2019年，向斌在上海张江成立和度生物。该公司从肠道生物学角度出发认识并治疗疾病，主要通过CRISPR-Cas9等基因编辑方法，将潜在的疾病治疗基因整合至细菌染色体的特定位点，构建基因工程菌并递送至肠道，将之开发成一种活性生物药。

就在今年10月，和度生物宣布完成了Pre-A 轮融资。该轮融资由鼎晖投资领投，道远资本、隆门资本与中盈鑫达跟投，将用于加速和度生物创新药研发，推动肠道细菌载体基因治疗研究进入临床前药物开发阶段。

值得一提的是，和度生物是中国首批从事肠道细菌载体基因治疗的新药研发企业。“我们与这一领域全球最前沿的企业差距并不大，起步也就晚了3年左右的时间，但是我们正在努力追赶欧美企业，希望能弥补这3年的时间差。”向斌强调，相比于传统的药物方法学，在新兴的方法学和技术领域中，中国的原创性新药更有可能做到全球第一梯队的水平。

新兴的药物方法学，最快项目或于后年启动临床试验

向斌于2001年在复旦大学上海医学院获得神经生物学专业的博士学位，师从著名的裴钢院士和马兰院士；随后其前往知名的美国冷泉港实验室进行癌症生物学的博士后研究。2008年，向斌正式回国加入新药研发的工业界队伍，先后在跨国药企阿斯利康和诺华上海研发中心工作。

“我在这10多年里最大的收获，是对新药研发的原则和科学规律有了一个比较深刻的认识，和度生物现在开展的研发工作也是遵循这样一个原则和科学规律。”谈到过去十余年经历对其创业的影响，向斌总结有三大感悟：第一、做药一定要遵循一个科学的规律；第二、公司形成以支持研发队伍为中心的服务型管理；第三、要有融合药物开发各环节能力的“大团队”构架。

时间拨回2014年，彼时还在诺华上海研发中心工作的向斌承担起一个任务，组建一支创新团队，“为诺华上海研发中心找寻一些新的方向，包括研究疾病的新维度和新的药物方法学。”在研读了大量文献，并与科学界和工业界的多位专家们进行咨询和讨论后，向斌和团队最终决定，从肠道生物学的角度来研究疾病、开发药物。

正如向斌所言，尽管和度生物创立于2019年，然而他们想做的事情却在更早的时候就已经启动。“所以我可以说，从知识理论探索和经验储备的角度来说，和度生物并不比国外同领域最前沿的公司晚。”和度生物目前的策略是，通过基因工程菌等方式调节肠道功能和相应的疾病信号。他们认为，这种新兴策略有极大的潜力带来传统药物方法学无法达到的突破性治疗方法。

实际上，向斌所提的基因工程菌这一方式结合了目前炙手可热的基因编辑和合成生物学等新兴技术。“上世纪90年代虽然有一波合成生物学的热潮，然而把基因整合到细菌基因组的技术基础实际上还不成熟，直到2013年左右，在基因编辑领域具有革命性意义的CRISPR系统让工业界找到了更优的工具，此时才真正可以将基因工程菌作为药物来开发。”

自创立以来，和度生物针对肿瘤免疫、自身免疫和代谢疾病等，正在开展多个尚未公开报道的First-in-Class创新药研发，通过推进首批项目，逐步建成从实验室研究到人体试验全流程的基于肠道生物学的基因工程菌新药研发平台。

据向斌介绍，目前推进最快的新药项目针对的疾病为代谢罕见病苯丙酮尿症（PKU）。苯丙酮尿症是由于苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏使得苯丙氨酸（Phe）无法代谢，血中浓度增高，并引起一系列临床症状的染色体隐性遗传病（即父母双方均表现为正常人，但携带的致病基因可遗传给子女）。

这一疾病多发于婴幼儿时期，患儿主要表现为智力障碍、毛发变黄、皮肤色白及四肢短小，同时身上有一种特殊的霉臭气，时有癫痫发作，这是由于苯丙氨酸在体内堆积后，使大脑发育受到损伤。和度生物该项目则采用补偿代谢的原理，将基因工程菌引入新的代谢通路，在肠道降解苯丙氨酸并降低其在人体中的含量，从而治疗疾病。

向斌表示，早在诺华期间，其带领的药物研发团队就计划针对这一疾病开发基因治疗，团队最先考虑的是AAV病毒载体基因疗法，“但AAV方式引出了新的问题，其中一个就是基于AAV的创新药定价往往极高，在海外可达数百万美元，而罕见病患者的家庭大多是无法承担如此高昂的治疗费用的，这条路显然行不通。”而他带领和度生物探索的就是一条尽可能在未来可以提高药物可及性的路径，让更多的患者可以负担得起创新的疗法。

值得关注的是，走在基因工程菌这一细分领域最前面的美国Synlogic公司已经在类似的项目上取得了积极的成果。就在今年的9月20日，Synlogic 宣布，用于治疗苯丙酮尿症的候选药物SYNB1618临床II期试验获得阳性结果，并有望进入三期临床试验。

Synlogic公司的结果一定程度上给包括和度生物在内的公司增加了信心，证明了这一路径的可行性、有效性、和安全性。向斌透露，目前公司用于治疗苯丙酮尿症的这一项目正在药物开发阶段，希望在各方支持下最快于2023年进入到真正的临床试验阶段。

国内处于一个真正原始创新的临界点

谈及落户张江的感受，向斌如此表述，“张江已经形成了一个创新生态，当你走在张江药谷的大街上，就能够在空气中闻到‘创新的味道’。”

实际上，在向斌看来，就在10年前，中国尚没有创新研发的氛围，药物研发仍以仿制为主。“这10年是一个逐渐过渡的状态，最开始是仿制欧美原研药，其间经历了跟随式创新，但近年开始出现了真正的原始创新。”他相信，10年后的今天，中国的一部分生物技术企业（Biotech）是真正想做创新药的，“真正的创新是不仅仅在中国，而是在全球范围内的首创新药，我相信这是很多创始人的一个理想。”

当然，中国的生物技术公司目前也已形成了一股备受关注的力量。据向斌个人的观察，跨国制药公司显然也已经关注到了中国生物科技新的浪潮，他们缩小了原来在华的早期研发规模，更多偏向于合作、收购、与临床布局。“这是出于战略考量，也与跨国药企全球的政策趋势是一致的，这证明中国的Biotech（生物科技公司）有能力开始承担一些探索性的创新研究。”在这一趋势下，和度生物也将采用“两条腿走路”的方式，在自己具备研发和商业化能力的同时，探索与成熟的医药公司共同开发合作。

向斌认为，基因工程技术开启了创新药研发的一个新时代，而从生物科学基础研究的角度来看，“中国正处于一个临界点，开始有能力做出更多原始创新的产品。”会有越来越多的本土原创药出现。

然而，目前全球还没有用基因工程技术研制的新药上市，企业又如何获得药物监管部门的认可？

因此，向斌希望前沿领域的生物技术企业能获得更多政策方面的支持，“真正把原始创新生态体系培养起来，国际药企自然会愿意通过与国内创新生物技术公司合作的方式，更多地参与到中国的生物医药生态系统里面。”

“希望前沿技术领域内的原创新药项目能够吸引不同层次监管部门的注意，并参与到这些项目的实际推动过程当中来，通过与企业的沟通和指导，一同推进创新领域产品落地。”这会让监管部门对新的方法学有越来越多的了解，明晰产品的优点是什么、局限性是什么，“这样出台的指导原则或者技术标准会更加贴近前沿技术的发展趋势。”

责任编辑：李跃群

校对：刘威