过氧化物酶体：细胞内脂肪酸的传感器与调节脂肪分解的关键机制
2021年12月，苏黎世联邦理工学院等单位的研究团队小编认为‘Nature Metabolism》期刊上发表了一项关于过氧化物酶体β-氧化的新研究。该研究文章题为《Peroxisomal β-oxidation acts as a sensor for intracellular fatty acids and regulates lipolysis》。研究者们探讨了一种新的细胞机制，该机制结合了脂肪酸在过氧化物酶体内的降解经过与活性氧（ROS）的产生，从而实现对细胞内脂肪酸的传感和调节。
过氧化物酶体的基本功能
过氧化物酶体是一种细胞器，几乎存在于所有的真核细胞中，广泛参与脂质代谢的各个方面。它主要负责超长链脂肪酸（VLCFAs）的β-氧化，这一经过相较于线粒体中对中链和长链脂肪酸的代谢更为特殊。而在这一代谢经过中，酰基辅酶A氧化酶1（ACOX1）是限速步骤的关键酶，它负责将酰基辅酶A转化为2-反式烯醇基辅酶A，并生成过氧化氢（H2O2）。
在过氧化物酶体内，针对过氧化氢的氧化应激，过氧化物酶体通过产生过氧化氢酶（CAT），将H2O2转化为水（H2O）和气体氧（O2），从而保护细胞免受氧化损伤。同时，过氧化物酶体内的不同peroxins（PEX）蛋白共同影响，使得多种基质蛋白能够有效导入过氧化物酶体。
脂滴与脂肪分解的互动
在细胞中，脂滴（LDs）是脂质储存的主要场所，主要由三酰甘油（TAG）和胆固醇酯（CE）等中性脂质组成。当细胞处于能量需求情形时，脂滴通过水解反应释放出脂肪酸。这一经过主要是通过几种关键酶的协同影响来完成，包括脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）、激素敏感脂肪酶（HSL）和单酰甘油脂肪酶（MGL）。这些酶逐步将TAG转化为甘油和游离脂肪酸。
研究表明，过氧化物酶体和脂滴之间存在物理接触，这种联系对脂肪分解和脂质稳态的维持至关重要。研究人员验证了过氧化物酶体与脂滴之间确实存在功能性串扰，调节脂肪酸降解，以保持细胞内脂质的平衡。在富含过氧化物酶体和脂滴的小鼠永久性棕色脂肪细胞（iBA）中，发现PEX2及其相关蛋白的缺失会导致甘油水平升高和脂肪酸释放增加，表明脂肪分解活性显著上升。
PEX2蛋白对脂肪分解的相互调控
在这一研究中，研究者观察到，PEX2蛋白在脂肪分解经过中的影响尤为重要。当分析脂解的关键调节因子后发现，只有ATGL蛋白在PEX2缺失后显著增加，而ATGL蛋白水平的上升是通过转录后调节的方式实现的。这表明PEX2的表达水平对ATGL的稳定性具有直接影响。除了这些之后，在HepG2和HEK293T细胞中也观察到了过氧化物酶体与脂滴之间的调控机制，进而支持了这一新的调节模型。
具体而言，当ATGL分布在脂滴表面时，PEX2能够特异性地通过聚泛素化机制降解ATGL蛋白。PEX2的下调则会通过减少对ATGL的泛素化，进而在各种细胞中提升iBA的脂解和ATGL蛋白水平。
过氧化物酶体的ROS信号与PEX2的稳定性
研究者们进一步探讨了过氧化物酶体内ROS水平对PEX2表达的影响。通过敲除CAT和ACOX1基因，研究者控制了过氧化物酶体内的ROS水平，发现PEX2蛋白水平受到ROS调节的影响。PEX2通过形成二硫键来调节自身的稳定性，以响应ROS水平的变化。这一发现为过氧化物酶体β-氧化和脂肪分解之间的联系提供了新的线索。
具体的实验结局显示，CAT的缺失会增加过氧化物酶体内的ROS水平，而这反过来会导致ATGL蛋白的水平和活性降低。除了这些之后，ACOX1的消融则会导致ATGL蛋白的水准和基础脂肪分解能力显著上升。这一结局强调了氧化应激对脂肪分解的调控影响。
脂肪分解与肝脏脂质稳态
为了验证这一机制在生理中的相关性，研究团队将这些发现推广到小鼠体内的肝脏体系。结局表明，过氧化物酶体衍生的ROS水平直接影响肝脏ATGL的表达和TAG的动员。这一动态关系表明，调节过氧化物酶体β-氧化的功能及其衍生物，不仅能降低ROS水平，还能有效促进TAG的动员并防止肝脏的脂质过度积聚。
在本研究中，过氧化物酶体β-氧化被确认能够作为一种新的脂肪酸传感器，负责通过复杂的信号网络调节脂肪分解以控制ATGL蛋白水平。鉴于脂肪毒性与代谢疾病的提高密切相关，过氧化物酶体与脂滴之间的功能性联系为代谢故障相关疾病的治疗提供了新的思路。
这项研究提供了有关过氧化物酶体在调节脂质代谢中的重要机制的深刻见解。过氧化物酶体不仅在脂肪分解中扮演着关键角色，还通过调节活性氧的产生影响脂肪酸的稳态。因此，领悟这一经过可能有助于开发针对代谢疾病（如非酒精性脂肪性肝病）的新疗法。未来的研究将会进一步揭示过氧化物酶体、脂滴及其相互影响在脂质代谢中的复杂性与潜在的治疗应用。
